Wirkstofftransport mit Chitosan

Biologische Barrieren können die Verfügbarkeit eines Therapeutikums im Zielgewebe stark einschränken. Wirkstofffreisetzungssysteme (Drug Delivery Systeme) überwinden diese Limitierungen, um den Wirkstoff in der gewünschten Dosis an seinen Bestimmungsort zu bringen. Das Biopolymer Chitosan birgt großes Potential zur Entwicklung innovativer Drug Delivery Systeme. Wir stellen Ihnen zwei Artikel vor, die die Behandlung von Krebs und lärmbedingtem Hörverlust mit Chitosan-basierten Drug Delivery Systemen erforschen.

Der gewünschte Wirkort kann durch Funktionalisierung eines Trojanischen Pferdes gezielt angesteuert werden. Ist das Drug Delivery System an seinem Bestimmungsort angekommen, soll hier die Ladung gezielt und am besten über einen längeren Zeitraum konstant, abgeladen werden. Eine Möglichkeit ist, das System so zu modifizieren, dass durch einen Stimulus diese Wirkstoffabgabe ausgelöst werden kann. Noch weiter entwickelt sind Systeme, bei denen, wenn gewünscht, auch wieder eine Abschaltung möglich ist.  

Neuartiges Nanopartikel Delivery System für die gezielte Therapie von lärmbedingter Schwerhörigkeit.

A novel nanoparticle delivery system for targeted therapy of noise-induced hearing loss. Kayyali M.N., Wooltorton J.R.A., Ramsey A.J., Lin M., Chao T.N., Tsourkas A., O'Malley B.W., Li D. J Control Release. 2018 Apr 16;279:243-250. doi: 10.1016/j.jconrel.2018.04.028.

Aufgrund der alternden Bevölkerung und exzessiver Lärmbelastung ist lärmbedingte Schwerhörigkeit weltweit die häufigste sensorische Behinderung. Zur Behandlung von lärmbedingter Schwerhörigkeit entwickelten die US-Forscher ein minimalinvasives Nanohydrogel-Wirkstoff-Transportsystem für den gerichteten Transport ins Innenohr. Die größte Herausforderung bei der Verhinderung oder Behandlung von Hörschäden, ist die zielgerichtete Freisetzung von Therapeutika, wie Antioxidantien, Medikamenten oder genetischem Material, direkt im Innenohr. Der Zugang zum Innenohr für Therapeutika ist zum einen anatomisch, als auch durch die Blut-Labyrinth-Schranke und die Runde-Fenster-Membran eingeschränkt.

Das entwickelte Drug Delivery System bestand aus einem thermosensitiven Chitosan 95/1000 (Deacetylierungsgrad/Viskosität)-Glycerophosphat-Hydrogel mit integrierten funktionalisierten Nanopartikeln. Die Nanopartikel wurden mit einem Peptid funktionalisiert, das ein Protein erkennt, welches speziell in den äußeren Haarzellen (OHCs) des Innenohrs exprimiert wird. Zusätzlich wurde ein Fluoreszenzfarbstoff zur Detektion in die äußere Phospholipidschicht integiert. Im wässrigen Inneren der Partikel befand sich ein Medikament oder Modell-Molekül. Das Chitosan-basierte Hydrogel wurde am Innenohr appliziert und setzte die Nanopartikel in die Cochlea frei, welche die OHCs erkennen und dort zielgerichtet ihre Beladung abgeben. Die Versuchstiere wurden zwei Tage nach Behandlung mit dem Hydrogel einem Knalltrauma ausgesetzt.

Ergebnisse

• Spezifischer Transport von Molekülen oder Plasmiden zu den OHCs in vivo (Maus)
• der Transport von c-Jun N-terminalen Kinase Inhibitoren zu den OHCs ermöglichte verbesserten Schutz vor Lärm-induziertem Hörverlust im Vergleich zu nicht-funktionalisierten Nanopartikeln

Schlussfolgerung: Durch die Funktionalisierung ist es möglich, dass die Nanopartikel zielgerichtet an ihren Wirkort im Innenohr gelangen. Die ortspezifische Freisetzung der Medikamente könnte die Behandlung von lärmbedingter Schwerhörigkeit, unter Verwendung von geringeren Wirkstoffkonzentrationen, verbessern.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29673641

Stimulus-responsive Chitosan-basierte Nanotransporter für die Krebstherapie

Stimuli-responsive chitosan-based nanocarriers for cancer therapy. Fathi M1, Sahandi Zangabad P., Majidi S., Barar J., Erfan-Niya H., Omidi Y. Bioimpacts. 2017;7(4):269-277. doi: 10.15171/bi.2017.32. Epub 2017 Nov 15.

Das vorgestellte Review beschäftigt sich mit den Vorteilen von Chitosan-basierten Drug Delivery Systemen, bei denen die Freisetzung der Frachtmoleküle durch einen externen Stimuli gezielt ausgelöst werden kann. Betrachtet wurden die neusten Entwicklungen bezüglich stimulus-responsiver Chitosan-Nanocarrier, wie Mizellen, Nanokomposite oder Hydrogele, und deren Anwendungen in der Krebstherapie und -diagnose. Die Freisetzung des Krebsmedikamentes aus dem Chitosan-basierten Nanocarrier kann durch einen externen Stimulus, wie zum Beispiel Temperatur, Licht, Ultraschall oder Magnetfeldern, oder einem endougenous Stimuli, wie pH, Glutathion-Konzentration oder bestimmten Enzymen, ausgelöst werden. Geforscht wird außerdem an einer Verbesserung der gezielten Freisetzung durch die Kombination zweier Stimuli. Chitosan bietet Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, antibakterielle Eigenschaften und eine Vielzahl an Möglichkeiten zur Funktionalisierung oder Modifizierung und ist deshalb bestens geeignet als Nanocarrier.

Im Folgenden werden einige Chitosan-basierte Nanocarrier Systeme, die durch interne oder externe Stimuli gesteuert werden können, vorgestellt.

pH-steuerbare Nanocarrier

Im Vergleich zu gesundem Gewebe, herrscht Rund um Tumore ein saures Milieu, da die entarteten Zellen Milchsäure in die extrazelluläre Umgebung abgeben. Von den Autoren des Reviews wurde eine Studie von Unsoy et al. (1) genannt, in der mit Doxorubicin beladene pH-sensitive Chitosan-beschichtete magnetische Nanopartikel von Brustkrebszellen durch Endozytose aufgenommen wurden. Die bei physiologischem pH stabilen Chitosan Nanocarrier, zersetzten sich aufgrund des niedrigeren pHs in den Krebszellen und setzten das Doxorubicin im Inneren der Zelle langsam frei.

Ultraschall-steuerbare Nanocarrier

Geforscht wird auch an der Möglichkeit durch Ultraschall eine gezielte Freisetzung von Wirkstoff auszulösen. Genannt wird die Entwicklung eines Nanosystems, welches Therapie und Diagnostik kombiniert. Durch Stimulation mit Ultraschall bei 37°C wurden der Wirkstoff Predinisolone Phosphat und durch Magnetresonanztomographie detektierbares Gadolinium in vitro freigegeben (2). Beobachtet wurde eine langsame, kontinuierliche Freisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden.

Temperatur-steuerbare Nanocarrier

Verschiedenste Chitosan-basierte Nanocarrier Systeme (Hydrogele, Miczellen, Microspheres usw.) eignen sich gut um temperaturabhängige Freisetzungssysteme zu schaffen. Bei Überschreitung der kritischen Lösungstemperatur können sich die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Polymermolekülen nicht mehr ausbilden, das Nanocarrier System schrumpft und der Wirkstoff wird freigegeben.

Eine Weiterentwicklung der steuerbaren Nanocarrier sind duale stimuli-responsive Drug Delivery Systeme. Durch die Kombination von zwei oder mehr Stimuli ist eine genauere Steuerung der Wirkstofffreisetzung möglich. Im Artikel werden unter anderem Chitosan-o-nitrobenzyl-basierte Nanocarrier genannt, die nach Stimulierung durch Licht und sauren pH, eine verbesserte Wirkstofffreisetzung in Krebszellen ermöglichten (3).

Schlussfolgerung: Der Einsatz von Chitosan-basierten Drug Delivery Systemen könnte die dauerhafte Bioverfügbarkeit von Krebsmedikamenten im Zielgewebe realisieren. Durch Steuerung über externe oder interne Stimuli wäre ein Wirkstofffreisetzung gezielt nach Bedarf möglich.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29435435

Quellen:

(1) Unsoy G, Khodadust R, Yalcin S, Mutlu P, Gunduz U. Synthesis of Doxorubicin loaded magnetic chitosan nanoparticles for pH responsive targeted drug delivery. Eur J Pharm Sci 2014;62:243-50. doi:10.1016/j.ejps.2014.05.021.

(2) Cavalli R, Argenziano M, Vigna E, Giustetto P, Torres E, Aime S, et al. Preparation and in vitro characterization of chitosan nanobubbles as theranostic agents. Colloids Surf B Biointerfaces 2015;129:39-46. doi:10.1016/j.colsurfb.2015.03.023.

(3) Meng L, Huang W, Wang D, Huang X, Zhu X, Yan D. Chitosan-based nanocarriers with pH and light dual response for anticancer drug delivery. Biomacromolecules 2013;14:2601-10. doi:10.1021/ bm400451v