Wie Chitosan gegen Brustkrebs helfen kann

Brustkrebs wird eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens betreffen. Besonders metastasierender Brustkrebs weißt nur eine geringe Überlebensrate auf. In diesem Artikel stellen wir Ihnen eine Review vor, die sich mit aktuellen Forschungen zu der Anwendung von Chitosan in der Brustkrebs Therapie und Diagnostik beschäftigt.

CHITOSAN: EINE VIELSEITIGE BIO-PLATTFORM FÜR DIE THERANOSTIK VON BRUSTKREBS

Madamsetty, V. S.; Tavakol, S.; Moghassemi, S.; A. Dadashzadeh, J. D. Schneible, I. Fatemi, A. Shirvani, A. Zarrabi, F. Azedi, A. Dehshahri, A. A. Afshar, K. Aghaabbasi, A. Pardakhty, R. Mohammadinejad, P. Kesharwani, Chitosan: A versatile bio-platform for breast cancer theranostics, Journal of Controlled Release, Volume 341, 2022, Pages 733-752, ISSN 0168-3659, https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.12.012.

Brustkrebs (BC) ist eine neoplastische, frequente Erkrankung von Frauen in entwickelten bzw. sich entwickelnden Ländern, die hohe Mortalitätsraten durch Metastasenbildung in Lunge, Hirn oder Leber aufweist. Eine von acht Frauen wird im Laufe ihres Lebens davon betroffen sein. Behandelt wird BC durch Medikamente, z.B. in Form einer Chemo-, Immun- oder Hormontherapie, Radiotherapie, Operationen oder eine Kombination davon. Allerdings wurde noch keine ideale Methode gefunden. Medikamentöse Therapien weisen oft starke Nebenwirkungen auf, während Operationen und Radiotherapien nur eine geringe Spezifität und hohe Invasion besitzen. Insgesamt weißt metastasierender BC nur eine geringe 5-Jahres-Überlebensrate von ca. einem Viertel der betroffenen Frauen auf.
Große Bemühungen werden daher betrieben neue Therapien mit weniger Nebenwirkungen und einer geringen Invasion zu entwickeln. Vielversprechende Ansätze sind in der Nanomedizin z.B. in drug delivery Systemen oder Nanopartikeln zur Reduktion des Tumorwachstums und der Metastasenbildung zu finden. Dabei sind natürliche Polymere, wie Chitosan, durch ihre gute Biokompabilität und Bioabbaubarkeit besonders interessant. Chitosan ist dort im Fokus, da es durch seine freien Amingruppen leicht modifiziert werden kann und somit die makroskopischen Eigenschaften gezielt verändert werden können.
In der Behandlung von BC gibt es bereits einige Ansätze, wie Chitosan Therapien und Diagnostik verbessern könnte.

CHITOSAN IN DRUG DELIVERY SYSTEMEN

• Chitosanbasierte-Nanopartikel (CS-NPs) sind in der Lage Schleimhautbarrieren zu überwinden und Wirkstoffe verzögert freizusetzen
• Studien zu chitosanbasierten Wirkstofftransport von z.B. Tamoxifen, Doxorubicin, Curcumin
• Tamoxifen:
  • Nicht-steroides Antiöstrogen, zur Behandlung von fortgeschrittenen BC Erkrankungen Frauen nach der Menopause, palliative Behandlung von Frauen vor der Menopause
  • Orale Gabe zeigt nur geringe Effizienz und signifikante Nebenwirkungen, allerdings vielversprechende Ergebnisse mit CS-NPs
  • Layer-by-Layer Multi-Alginat/Chitosan-Komplex-NPs ermöglichen lokale und konzentrierte Wirkstofffreisetzung
  • Verbesserte Bioverfügbarkeit und Antitumoreffekte von Tamoxifen mit modifizierten α-Tocopherol Succinat-g-Carboxymethyl CS-NPs
  • NPs beladen mit Tamoxifen zeigten geringere IC₅₀ Werte gegen MCF7 Zellen als der ungebundene Wirkstoff
• Doxorubicin (DOX)
  • Oft genutztes Chemotherapeutikum für BC, dass ohne Nanoformulationen ernsthafte Nebenwirkungen aufweist
  • magnetische CS-Nanocarriers für pH-abhängigen, gezielten Wirkstofftransport, auch Aufnahme dieser NP in DOX-resistenten Zellen
  • Injizierbares auf co-crosslinking chitosanbasiertes thermosensitives Hydrogel mit ¹⁸⁸Re-und DOX um das Wiederauftreten von Revidenzen nach einer Masektomie zu verhindern
• Curcumin (1,7-bis-(4-hydroxy-3-methyloxyphenyl) -1,6-hepta-diene-3,5-dione)
  • Außergewöhnliche Antitumoreigenschaften, hemmt Krebsproliferation und Apoptose, Einfluss auf Expression und Aktivität von Zytokinen, Enzymen, Transkriptionsfaktoren, Zellüberlebensgene
  • Problem: wasserunlöslich und instabil → Verbesserung durch Nanotechnologie
  • pH-sensitive Chitosan-Zinkoxid-NPs zur Verbesserung der antibakteriellen und Antitumoreigenschaften von Curcumin
  • Chitosan-Liponsäure-NPs zur Verbesserung des Curcumintransports zu den BC-Zellen, dadurch verbesserte Akkumulation in den Krebszellen und eine höhere Abtötungseffizienz

CHITOSAN IN GEN DELIVERY SYSTEMEN

• Vielversprechend durch Interaktion zwischen negativ geladenen Nukleinsäuren und positiv geladenen Chitosan
• Möglichkeit über Gentransfer pathogene Gene zu inaktivieren, die in der Invasion von Tumorzellen eine Rolle spielen, allerdings Gefahr auch gesunde Zellen zu treffen → aktives bzw. passives Targeting wichtig
• Option: Einkapseln oder Funktionalisierung mit Chitosan
• Niedrigmolekulares Chitosan (LMWC, M_w von ca. 2000 Da) wird gut von Zellen aufgenommen, allerdings nur geringe Freisetzung von Nukleinsäuren, schlechtes Gensilencing Potential
• Chitosan mit mittlerem Molekulargewicht (20 000 – 80 000 Da) am effizientesten, Kompromiss zwischen guter Zellaufnahme und Nukleinsäurefreisetzung
• Verbesserung der Chitosanlöslichkeit durch Funktionalisierung mit z.B. Laktat, Polyhistidinarginin oder thioliertes Glykol
• Übertragung von miRNA und siRNA oder DNA durch Bindung an Oberfläche oder einschließen in CS-NPs

CHITOSAN FÜR GEN UND DRUG CO-DELIVERY

• Verbesserung Antitumoreigenschaften von Genübertragungen durch Co-Übertragung mit Wirkstoff
• Beispiel: CS-NPs mit Anti-Mucin1-Adaptamer eingekapselt mit GF-1R siRNA und Docetaxel als Chemotherapeutika führten zu einer besseren Aufnahme in die Zelle und einer höheren Krebszellmortalität
• Kombinierte Gen und Wirkstoffübertragungen zeigten höheres Potential in der BC Bekämpfung als freier Wirkstoff und Nukleinsäuren, als auch reine CS-NPs mit Wirkstoff oder Nukleinsäuren

CHITOSAN IN BC BIOIMANGING UND THERANOSTIK

• CS-NPs interessant zum Bioimaging von Krebszellen durch magnetische und optische Besonderheiten
• Beispiele:
  • Gold-Nanopartikel ummantelt mit Glykolchitosan → Krebszelldetektion durch photoakustische Kontrasteigenschaften, Akkumulation der Nanopartikel innerhalb der Krebszellen führt zur Erhöhung der Temperatur innerhalb der Zellen, die detektiert werden kann
  • N,N,N-trimethyl Chitosan umhüllt von magnetischen Nanopartikeln mit DOTA oder ⁶⁸Gallium als radioaktiven Chelator zum Imaging von BC-Zellen in PET/MRI-Scanning

Zusammenfassung und Zukunftsaussichten: Insgesamt weist Chitosan ein großes Potential in der Therapie und Diagnostik von BC auf, z.B. in Form von Nanopartikeln zum Gen- und Wirkstofftransport. Allerdings beschäftigen sich nur fünf der 114 klinischen Studien auf clinicaltrials.gov mit Chitosan in der Therapie gegen Brust-, Lungen- oder Prostatakrebs. Besonders inhomogenes Chitosan und Probleme beim Scale-Up erschweren die Entwicklung von Therapeutika mit Chitosan. Vielversprechende Ansätze sehen die Autoren des Reviews in der Entwicklung von mucosalen Impfstoffen. Weiteres Optimierungspotential läge zudem in der Verbesserung der physiochemischen Eigenschaften von Chitosan. Link zum Artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34906606/