Intelligentes Chitosan-Hydrogel für die verlängerte Freisetzung therapeutischer Peptide

Präklinische Entwicklung eines Depot-Systems für NX210c

Therapeutische Peptide nehmen in der modernen Arzneimittelentwicklung eine besondere Rolle ein. Sie vereinen die hohe Spezifität biologischer Wirkstoffe mit einer vergleichsweise guten Verträglichkeit und kontrollierbaren Herstellung. Gleichzeitig stehen sie jedoch vor einer zentralen Herausforderung: ihrer geringen Stabilität im Körper.

Das neuroprotektive Peptid NX210c ist ein aktuelles Beispiel für dieses Dilemma. Es zeigt vielversprechende Effekte bei neurodegenerativen Erkrankungen, besitzt jedoch eine sehr kurze Halbwertszeit von nur etwa 15 Minuten, sodass wiederholte intravenöse Infusionen erforderlich sind. Ein innovatives, auf Chitosan basierendes Hydrogel-System wurde entwickelt, um diese Problematik zu lösen und eine langfristige subkutane Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen.

Materialbasis: Medizinisches Chitosan mit gezielter Funktionalisierung

Die Grundlage des Systems bildet ein medizinisches Chitosan mit einer mittleren molaren Masse von etwa 124 kDa und einem hohen Deacetylierungsgrad von rund 95 %. Ein hoher Deacetylierungsgrad ist entscheidend, da er eine hohe Dichte freier Aminogruppen gewährleistet. Diese sind wiederum zentral für elektrostatische Wechselwirkungen und die spätere Gelbildung.
Ein Teil des Polymers wurde zusätzlich mit dem makrozyklischen Liganden DOTAGA funktionalisiert. Der Substitutionsgrad lag bei etwa 17 %. Durch diese Modifikation erhält das Polymer einen zwitterionischen Charakter und zeigt ein pH-abhängiges Ladungsverhalten.
Erst die Kombination aus nativen Chitosan-Ketten und Chitosan@DOTAGA ermöglicht eine kontrollierte In-situ-Gelierung unter physiologischen Bedingungen – ohne organische Lösungsmittel und ohne chemische Vernetzer.

Mechanismus der In-situ-Gelierung

Das System wird als flüssige Formulierung subkutan injiziert. Nach Kontakt mit physiologischen Bedingungen (pH 7,4; physiologische Ionenstärke) erfolgt eine schrittweise Gelbildung.

Zunächst kommt es durch Salz- und pH-Änderungen zu einer Polyelektrolyt-Komplexbildung zwischen den unterschiedlich geladenen Polymeranteilen. Anschließend führt die teilweise Deprotonierung der Chitosan-Aminogruppen zur Ausbildung zusätzlicher physikalischer Vernetzungspunkte. Wasserstoffbrückenbindungen, elektrostatische Wechselwirkungen und strukturelle Neuordnungen stabilisieren das dreidimensionale Netzwerk.
Das Ergebnis ist ein feinporiges, mechanisch stabiles und vollständig biodegradierbares Hydrogel.

Einfluss der Formulierungsparameter auf Struktur und Freisetzung

Untersucht wurden Polymerkonzentrationen zwischen 25 und 50 g/L sowie unterschiedliche Peptidkonzentrationen. Dabei zeigte sich deutlich, dass sowohl Polymer- als auch Wirkstoffgehalt die mechanischen Eigenschaften und die Freisetzung beeinflussen. Höhere Polymerkonzentrationen führten zu einer dichteren Netzwerkstruktur mit kleineren Poren. Gleichzeitig konnte NX210c selbst als zusätzlicher ionischer Vernetzer wirken. Die Interaktionen zwischen Peptid und Polymer sind überwiegend elektrostatischer Natur.
Die Freisetzungskinetik folgt einem diffusionsdominierten Mechanismus. Zunächst wird ein Teil des Peptids innerhalb der ersten 24 Stunden freigesetzt. Der verbleibende Anteil ist stärker im Netzwerk gebunden und wird verzögert abgegeben.

Biodegradierbarkeit und Biokompatibilität

In-vivo-Studien zeigten, dass sich das Hydrogel innerhalb von etwa 15 bis 21 Tagen vollständig abbaut. Die Abbauprodukte werden überwiegend renal eliminiert, ohne relevante Organakkumulation.
Histologische Untersuchungen bestätigten eine nur milde und vorübergehende Entzündungsreaktion. Interessanterweise fiel diese bei freiem NX210c stärker aus als im Depot-System. Die Hydrogel-Matrix scheint somit nicht nur die Freisetzung zu steuern, sondern auch das lokale Gewebe zu schützen.

Deutliche Verlängerung der systemischen Exposition

Besonders eindrucksvoll sind die pharmakokinetischen Ergebnisse. Während NX210c nach intravenöser Gabe rasch eliminiert wird und auch nach subkutaner Injektion als freie Lösung nur wenige Stunden nachweisbar bleibt, konnte das Peptid aus dem Hydrogel über einen Zeitraum von 10 bis 15 Tagen im Blut nachgewiesen werden.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war um ein Vielfaches höher als bei freier Applikation. Damit wird aus einem kurzlebigen Peptid ein Langzeit-Depot mit deutlich reduzierter Applikationsfrequenz.

Welches Chitosan eignet sich für solche Depot-Systeme?

Die Studie zeigt klar, welche Materialeigenschaften für ein funktionierendes Depot entscheidend sind:
Ein hoch deacetylierter, medizinisch geprüfter Rohstoff mit definierter molarer Masse ist essenziell, um reproduzierbare elektrostatische Wechselwirkungen und stabile Gelnetzwerke zu gewährleisten.
Für zwitterionische In-situ-Systeme ist eine gezielte, moderate Funktionalisierung - im vorliegenden Fall mit DOTAGA - erforderlich. Ein Substitutionsgrad im Bereich von etwa 15 bis 20 % scheint dabei einen guten Kompromiss zwischen Löslichkeit, Gelierbarkeit und mechanischer Stabilität darzustellen. Zu geringe Funktionalisierung reduziert die Interaktionsmöglichkeiten, während eine zu hohe Modifikation die Netzwerkbildung beeinträchtigen kann.

Bedeutung für zukünftige Peptidtherapien

Die Entwicklung zeigt exemplarisch, wie durch gezielte Polymermodifikation ein natürliches, biologisch abbaubares Material in ein hochfunktionales Arzneistoff-Depot überführt werden kann.
Gerade für neurodegenerative Erkrankungen, bei denen langfristige Therapien notwendig sind, eröffnet dies neue Perspektiven. Statt mehrfacher intravenöser Infusionen könnte eine subkutane Depotinjektion über Tage oder Wochen therapeutisch wirksam bleiben.
Das hier vorgestellte Chitosan@DOTAGA-System verdeutlicht damit das Potenzial maßgeschneiderter Chitosan-Derivate für moderne, patientenfreundliche Wirkstofffreisetzungssysteme.

Quelle
Rosson E., Thomas E., Sidi-Boumedine J., et al. Intelligentes zwitterionisches, biologisch abbaubares Hydrogel für die verzögerte Peptidfreisetzung: Anwendung auf das neurotherapeutische Peptid NX210c. Biomaterials Advances, 178 (2026) 214437. https://doi.org/10.1016/j.bioadv.2025.214437 https://doi.org/10.1016/j.bioadv.2025.214437

Erstveröffentlichung: 26.02.2026

Letzte Revision: 26.02.2026