Chitosan-Hydrogel für die subkutane Gabe von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, sogenannte ADCs, gehören zu den wichtigsten Entwicklungen in der modernen Krebstherapie. Sie verbinden die Zielgenauigkeit eines Antikörpers mit der starken Wirkung eines zytotoxischen Arzneistoffs. Dadurch können Tumorzellen gezielter erreicht werden als bei vielen klassischen Chemotherapeutika.

Trotz dieses großen therapeutischen Potenzials werden zugelassene ADCs bisher intravenös verabreicht. Eine subkutane Gabe wäre für Patientinnen und Patienten deutlich angenehmer und könnte die Behandlungsdauer reduzieren. Genau hier liegt jedoch das Problem: Viele ADC-Wirkstoffe sind gewebereizend oder vesikant. Bei lokaler Freisetzung können sie Entzündungen, Zellschäden oder sogar Nekrosen verursachen.

Ein Chitosan-basiertes Hydrogel-System wurde entwickelt, um diese Herausforderung zu lösen. Das Ziel ist nicht die schnelle Verteilung des Wirkstoffs im Gewebe, sondern seine kontrollierte Einschließung in einem subkutanen Depot.

Materialbasis: Funktionalisiertes Chitosan als Schutzmatrix

Die Grundlage des Systems bildet ein sehr hoch deacetyliertes Chitosan. Der Acetylierungsgrad wird mit 2,6 ± 0,6 % angegeben, was einem Deacetylierungsgrad von etwa 97 % entspricht. Angaben zur molaren Masse oder klassischen Viskosität des eingesetzten Chitosans werden im Hauptartikel nicht genannt.

Das Chitosan wurde mit Diacetyl-L-Weinsäureanhydrid funktionalisiert. Der Funktionalisierungsgrad lag bei etwa 25 %. Durch diese Modifikation entstehen zusätzliche Carboxylatgruppen entlang der Polymerketten. Zusammen mit den verbleibenden Aminogruppen des Chitosans ermöglichen sie die Ausbildung eines stabilen physikalischen Netzwerks.

Das resultierende Hydrogel wird als TACT bezeichnet. Es bildet unter physiologischen Bedingungen ein Depot, ohne dass chemische Vernetzer erforderlich sind.

Mechanismus der Depot-Bildung

Das TACT-System kann mit bereits zugelassenen ADC-Formulierungen durch einfaches Spritze-zu-Spritze-Mischen kombiniert werden. Nach der subkutanen Injektion entsteht ein lokales Hydrogel-Depot, das den Wirkstoff zunächst im Gewebe zurückhält.

Die Wirkung beruht nicht allein auf einer Porenstruktur. Antikörper sind kleiner als die mittleren Poren des Hydrogels. Daher spielen zusätzlich nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen Chitosan-Tartrat-Netzwerk, Antikörper und zytotoxischem Wirkstoff eine wichtige Rolle.

Das Depot schützt das umliegende Gewebe vor einer zu hohen lokalen Wirkstoffbelastung und ermöglicht gleichzeitig eine schrittweise Freisetzung in den Körperkreislauf.

Eingesetzte ADCs und Freisetzungsverhalten

Untersucht wurden unter anderem die klinisch eingesetzten ADCs T-DM1 und T-DXd sowie Enfortumab Vedotin. Diese Wirkstoffe enthalten hochpotente zytotoxische Payloads und werden normalerweise intravenös verabreicht.

Die Freisetzung aus dem Hydrogel hing stark vom sogenannten Drug-to-Antibody Ratio ab, also davon, wie viele Wirkstoffmoleküle an einen Antikörper gekoppelt sind. ADCs mit höherer Wirkstoffbeladung wurden langsamer aus dem Depot freigesetzt. Damit lässt sich die Freisetzung nicht nur über das Polymer, sondern auch über die Eigenschaften des beladenen Wirkstoffs erklären.

Wichtig ist außerdem, dass die ADCs durch den Aufenthalt im Hydrogel nicht beschädigt wurden. Die biologische Bindungsfähigkeit und die therapeutische Wirkung blieben erhalten.

Schutz des Gewebes bei vergleichbarer Wirksamkeit

Besonders deutlich zeigte sich der Vorteil des Hydrogel-Depots im Vergleich zu einer Verteilungsstrategie mit rekombinanter humaner Hyaluronidase. Während Hyaluronidase die Verteilung im subkutanen Gewebe erleichtert, führte diese Strategie bei vesikanten ADCs zu starken lokalen Gewebeschäden.

Das TACT-Hydrogel verhinderte dagegen makroskopisch sichtbare Nekrosen und reduzierte die lokale Zellschädigung deutlich. Gleichzeitig blieb die antitumorale Wirkung vergleichbar mit der intravenösen Gabe.

Auch in nicht-humanen Primaten zeigte das System eine vielversprechende Verträglichkeit. Die relative Bioverfügbarkeit von Gesamt-Trastuzumab lag bei etwa 78 %. Gleichzeitig wurde die maximale Konzentration des freien toxischen DM1-Kataboliten im Blut deutlich reduziert. Die beobachteten Hautreaktionen waren vorübergehend und bildeten sich wieder zurück.

Welches Chitosan eignet sich für solche Depot-Systeme?

Für ein solches Depot-System scheint nach ersten Ergebnissen ein sehr hoch deacetyliertes Chitosan besonders geeignet, da freie Aminogruppen für die physikalische Netzwerkbildung entscheidend sind. Die zusätzliche Funktionalisierung mit Diacetyl-L-Weinsäureanhydrid verleiht dem Polymer neue ionische Wechselwirkungsmöglichkeiten und verbessert die Hydrogelbildung unter physiologischen Bedingungen.

Entscheidend ist dabei nicht nur das Chitosan selbst, sondern auch die Wechselwirkung zwischen Polymer und Arzneistoff. Das System zeigt, dass Chitosan-Hydrogele gezielt an unterschiedliche Wirkstoffklassen angepasst werden können.

Die zugrunde liegende Studie liegt nicht peer-reviewed vor. Die Ergebnisse sind daher als vorläufige präklinische Befunde einzuordnen.

Bedeutung für zukünftige Krebstherapien

Das TACT-Hydrogel zeigt, wie ein natürliches, biologisch abbaubares Polymer zu einem funktionellen Depot-System für hochwirksame Krebsmedikamente weiterentwickelt werden kann.

Für Patientinnen und Patienten könnte eine solche Technologie langfristig eine schonendere und bequemere Alternative zur intravenösen Infusion bieten. Besonders für ADCs, bei denen lokale oder systemische Spitzenkonzentrationen problematisch sind, eröffnet die kontrollierte Depot-Freisetzung neue Möglichkeiten.

Das vorgestellte Chitosan-Tartrat-System verdeutlicht damit das Potenzial maßgeschneiderter Chitosan-Derivate für moderne, patientenfreundliche Arzneistofffreisetzungssysteme.

Quelle
Jacquot, G., Hervy, C., Belarouci, E., et al.: Hydrogel confinement enables subcutaneous delivery of vesicant antibody–drug conjugates. bioRxiv (2026). Doi: 10.64898/2026.05.21.726796.

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