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Chitosan-basierte smarte Mikrogele zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen

Mehr als 5 Millionen Menschen weltweit sind von entzündlichen Darmerkrankungen betroffen. Um eine gute Behandlung zu ermöglichen, ist ein zielgerichteter und effizienter Wirkstofftransport notwendig. In der vorgestellten Studie wurde dafür ein Chitosan-basiertes, Vancomycin-beladenes Mikrogel untersucht.

LADUNGSUMKEHRBARE UND BIOLOGISCH ABBAUBARE MIKROGELE AUF CHITOSANBASIS ZUR LYSOZYM-GESTEUERTEN FREISETZUNG VON VANCOMYCIN

Xin Li, Laura Hetjens, Nadja Wolter, Helin Li, Xiangyang Shi, Andrij Pich, Charge-reversible and biodegradable chitosan-based microgels for lysozyme-triggered release of vancomycin, Journal of Advanced Research, Volume 43, 2023, Pages 87-96, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2022.02.014

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) betreffen mehr als 5 Millionen Menschen weltweit mit steigender Tendenz. Das chronische Entzündungssyndrom kann zu Darmverschlüssen, chronischen Durchfall oder sogar Dickdarmkrebs führen. Konventionell werden IBDs mit Antibiotika in Kombination mit Immunsuppressiva behandelt. Allerdings sind diese Therapien bisher wenig zielgerichtet und die Wirkstoffe sehr hoch dosiert um den gewünschten Effekt zu erzeugen. Dadurch sind schwere Nebenwirkungen und Wirkstoffresistenzen möglich. Die orale Gabe von Medikamenten gegen IBD führt zu geringeren Nebenwirkungen und höherer Wirkstoffeffizienz im Vergleich z.B. zur rektalen Verabreichung. Allerdings müssen Wirkstoffe dafür in der Lage sein die den Transport durch die Magensäure zu überstehen. Um eine geeignete Behandlung von IBDs zu ermöglichen, werden Wirkstofftransportsysteme mit ausreichender Magensäureresistenz und kontrollierbarer Wirkstofffreisetzung benötigt.

Eine Lösung dafür können smarte Mikrogele (MG) sein. Diese besitzen eine einstellbare Partikelgröße, exzellente Beladungskapazitäten, sind in der Lage auf Reize zu reagieren und können als Schale fungieren um die Toleranz in saurer Umgebung zu verbessern. Chitosan (CH) gilt dabei als vielversprechendes Material. Es ist FDA geprüft, gut erforscht in der kontrollierten Freisetzung und besitzt durch seine kationische Natur außergewöhnliche antibakterielle und entzündungshemmende Eigenschaften. Zudem hat es gute mucoadhäsive Eigenschaften. In bisherigen Studien wurde die Wirkstofffreisetzung häufig über den pH-Wert der Umgebung reguliert, eine spezifische Regulierung für Darmerkrankungen um eine präzise und kontrollierbare Freisetzung zu ermöglichen fehlt bisher. Aktuelle Studien hatten gezeigt, dass Darmpathogene zelluläre Funktionen stören, was zu einer erhöhten Sekretion von Lysozym führt.

In der vorgestellten Studie wurde daher ein Vancomycin beladenes Chitosan-Polyanilin-Mikrogel (CH-PANI MG) für eine Lysozym gesteuerte Wirkstofffreisetzung entwickelt. Für die Herstellung wurde Anilin auf CH (190-310 kDa) getropft und anschließend mit Glutaraldehyd (GA) vernetzt und mit Vancomycin (VM) beladen. Neben den physiochemischen Eigenschaften des Mikrogels wurden die Wirkstofffreisetzung an einem Modell sowie die antibakteriellen Eigenschaften gegen S. aureus untersucht.

ERGEBNISSE

  • Erfolgreiche Synthese von CH-PANI MGs, die ein ladungsumkehrbares Verhalten (positive zu negativen Ladungen) bei der Behandlung mit NaCl zeigten
  • Hohe Beladungseffizienz mit dem kationischen VM für das negativ geladene N-CH-PANI MG (182.6 mg/mg bzw. 91,3 %) im Gegensatz zum positiv geladenen N-CH-PANI MG (18,2 %)
  • Guter biologischer Abbau von N-CH-PANI MGs durch das Lysozym, sowie kontrollierte Freisetzung von VM
  • Modell Verdauungstrakt: keine Veränderung der Morphologie von N-CH-PANI MGs bei pH 3 (pH der Magensäure) und pH 6,8 (gesunder Darm), während dieses sich komplett zersetzte bei pH 6,8 + Lysozym
  • Bei pH 6,8 + Lysozym wurde eine VM Freisetzung von 76,9 % innerhalb einer kurzen Zeit beobachtet, nur eine geringe Freisetzung in Abwesenheit von Lysozym (16,8 %)
  • Gute Biokomptabilität von N-CH-PANI MGs mit einer Zellviabilität über 86,1 % von Caco-2 Zellen
  • Guter Antibakterieller Effekt gegen aureus von N-CH-PANI@VM MGs bei pH 6,8 in Anwesenheit von Lysozym bei schon geringen Mengen

Schlussfolgerungen: In der präsentierten Studie wurde erfolgreich ein CH-basiertes, ladungsumkehrbares Hydrogel synthetisiert, dass über elektrostatische Wechselwirkungen mit VM beladen werden kann. Neben der guten Magensäure Resistenz des Hydrogels, kann VM spezifisch durch Lysozym in den entzündeten Darmregion freigesetzt werden. Zudem wurde selbst bei niedrigen Konzentrationen eine gute antibakterielle Wirkung beobachtet. Insgesamt zeigte die Formulierung ein großes Potential zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung von IBD.

Link zum Artikel: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S209012322200058

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chitosan, antibakteriell, Wirkstofftransport, Mikrofluidik, entzüdliche Darmerkrankungen

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